Chỉnh sửa base và phương cách đóng gói DNA

Biểu hiện của gene chịu ảnh hưởng bởi phương cách đóng gói DNA trong nhiễm sắc thể, thành một cấu trúc gọi là chất nhiễm sắc (chromatin). Những tác động chỉnh sửa base có thể xảy ra trong quá trình đóng gói, với các vùng không có hoặc có mức biểu hiện gene thấp thông thường chứa các base cytosine ở mức metyl hóa cao. Sự đóng gói DNA và ảnh hưởng của nó lên biểu hiện gene cũng xảy ra bởi hiệu ứng thay đổi liên kết cộng hóa trị tại lõi protein histone bọc quanh DNA trong cấu trúc chất nhiễm sắc hoặc bởi phức hệ chất nhiễm sắc tái mô hình hóa (xem Tái mô hình hóa chất nhiễm sắc (chromatin remodeling)). Do vậy, tác động xen lẫn giữa metyl hóa DNA và thay đổi liên kết ở histone có ảnh hưởng phối hợp đến chất nhiễm sắc và biểu hiện gene.[75]

Ví dụ, sự metyl hóa cytosine, tạo ra 5-methylcytosine, có vai trò quan trọng đối với sự bất hoạt X của nhiễm sắc thể (X-inactivation).[76] Mức độ metyl hóa trung bình thay đổi theo mỗi sinh vật – giun tròn Caenorhabditis elegans không có phản ứng metyl hóa cytosine, trong khi ở động vật có xương sống có mức độ cao hơn, lên tới 1% lượng DNA chứa 5-methylcytosine.[77] Tuy 5-methylcytosine có vai trò quan trọng, nhưng nó vẫn có thể bị khử amin hóa để chuyển thành base thymine, do đó cytosine metyl hóa có khuynh hướng gây đột biến.[78] Những thay đổi base khác bao gồm sự metyl hóa adenine ở vi khuẩn, sự hiện diện của 5-hydroxymethylcytosine trong não,[79] và sự glycosyl hóa của uracil tạo thành "Base J" trong các loài Kinetoplastida.[80][81]

Phá hủy (hư hại)

DNA có thể bị hư hại bởi nhiều tác nhân đột biến, làm thay đổi trình tự DNA. Những tác nhân đột biến bao gồm các chất oxy hóa, các chất ankyl hóa cũng như bức xạ điện từ năng lượng cao như tia cực tím và tia X. Loại DNA hư hại hình thành phụ thuộc vào loại tác nhân đột biến. Ví dụ, tia UV có thể phá hủy DNA khi tạo ra thymine nhị trùng (thymine dimer), nghĩa là cấu thành liên kết chéo giữa các base pyrimidine với nhau.[83] Mặt khác, những tác nhân oxy hóa như gốc tự do hay hydro peroxit tạo ra nhiều dạng hư hại, bao gồm tinh sửa base, đặc biệt là guanosine, và làm đứt gãy chuỗi xoắn kép.[84] Một tế bào điển hình ở người chứa khoảng 150.000 base chịu sự phá hủy dưới tác nhân oxy hóa.[85] Trong những tổn hại oxy hóa này, mức độ nguy hiểm nhất đó là làm chuỗi xoắn kép bị đứt gãy, vì rất khó để hàn gắn chúng lại và có thể dẫn tới đột biến điểm (point mutation), đột biến thêm đoạn và mất đoạn trên trình tự DNA, cũng như quá trình chuyển đoạn nhiễm sắc thể (chromosomal translocation).[86] Những đột biến này có thể gây ra ung thư. Bởi vì những giới hạn vốn có trong cơ chế sửa chữa DNA, nếu con người sống đủ lâu, những hư hại này cuối cùng sẽ dẫn tới sự phát triển của ung thư.[87][88] Những phá hủy DNA mà xuất hiện một cách tự nhiên là do các quá trình bình thường trong tế bào tạo ra các sản phẩm phản ứng với oxy, chẳng hạn các phản ứng thủy phân của nước trong tế bào, v.v, cũng xảy ra một cách thường xuyên. Mặc dù hầu hết những phá hủy này đều được sửa chữa, nhưng trong bất kỳ tế bào nào vẫn có một vài DNA hư hại có thể còn tồn tại mặc cho các hoạt động sửa chữa. Những DNA bị phá hủy còn sót lại sẽ tích tụ dần theo độ tuổi bên trong các mô sau nguyên phân ở động vật. Sự tích tụ này dường như là một nguyên nhân quan trọng dẫn tới sự già yếu.[89][90][91]

Nhiều tác nhân đột biến nằm gọn trong không gian giữa hai cặp base liền kề, hay gọi là các phân tử xen kẹp (intercalation). Hầu hết các phân tử xen kẹp là những hợp chất vòng thơm cấu trúc phẳng; ví dụ: ethidium bromua, acridine, daunomycin và doxorubicin. Để cho một phân tử xen kẹp có thể vừa vặn không gian giữa hai cặp base, các base phải bị tách ra, bóp méo chuỗi DNA bằng cách tháo xoắn mạch kép. Điều này ngăn cản quá trình phiên mã và nhân đôi DNA, phát xuất độc tính và những đột biến.[92] Kết quả là, các phân tử xen kẹp vào DNA có thể là tác nhân gây ung thư, và trong trường hợp của thalidomide là tác nhân gây quái thai (teratogen).[93] Những phân tử khác như benzo[a]pyrene diol epoxit và aflatoxin tạo thành sản phẩm cộng vào DNA dẫn tới các lỗi trong quá trình nhân đôi.[94] Tuy thế, do khả năng ngăn cản sự phiên mã và nhân đôi DNA, những độc tố tương tự khác cũng được sử dụng trong phương pháp hóa trị liệu để ngăn chặn sự lớn lên nhanh chóng của các tế bào ung thư.[95]